Híreink

EGFR

A tüdőrák molekuláris célzott terápiáját főként az a húsz évvel ezelőtti megfigyelés alapozta meg, hogy nem kissejtes tüdőrákban a szelekció nélkül alkalmazott EGFR-TKI kezelésre a betegek egy kis csoportja drámai javulást mutatott. A tumorszövetek genetikai vizsgálata igazolta, hogy ez leginkább azon betegeknél következett be, akik daganata klasszikus EGFR-szenzitizáló mutációt (exon 19 deléció, exon 21 L858R pontmutáció) hordozott. Az ilyen betegeknél első vonalbeli kezelésként alkalmazott első generációs EGFR-TKI készítmények, így a gefitinib és az erlotinib, 60–80%- os terápiás választ és 9–13 hónap progressziómentes túlélést eredményeztek. A sokszor látványos és hosszantartó kedvező terápiás válasz ellenére a betegeknél előbb-utóbb gyógyszerrezisztencia lép fel, aminek hátterében kb. 50%-ban exon 20 T790M mutáció áll.

Az ilyen rezisztencia leküzdésére – preklinikai modellekben – alkalmasnak bizonyult a második generációs, irreverzibilis EGFR-gátló afatinib, ugyanakkor ez a szer a fázis II/III (Lux-Lung 1) vizsgálatban a gefitinib/erlotinib után progrediáló betegeknek csak a 7%-ában mutatott terápiás választ. Az afatinibet végül a kemoterápiával való összehasonlításban nyújtott kedvező eredmény alapján törzskönyvezték. Egy másik második generációs EGFR-gátló, a dacomitinib, az ARCHER 1050 vizsgálatban gefitinibbel szembeni kedvezőbb PFS (14,7 hónap vs. 9,2 hónap) és OS (34,1 hónap vs. 26,8 hónap) értéket mutatott.

A harmadik generációs osimertinibnek a T790M rezisztenciamutáció gátlását az AURA vizsgálatok igazolták. Az osimertinib nemcsak a terápiás válaszarányban (71% vs. 31%), illetve a PFS-ben (10,1 hónap vs. 4,4 hónap) bizonyult jobbnak a kemoterápiánál, hanem a központi idegrendszeri penetrációban és a betegségkontroll arányában (92%) is. Habár az osimertinibet elsődlegesen a T790Mrezisztencia leküzdésére fejlesztették ki, a gyógyszer T790M mutáció hiányában is hatékony klasszikus EGFR-szenzitizáló mutációk meglétekor. Az osimertinib a gefitinibbel és az erlotinibbel való összehasonlító vizsgálat (FLAURA) során is kedvezőbbnek bizonyult (PFS: 18,9 hónap vs. 10,2 hónap). A T790M mutáció mellett más rezisztenciamechanizmusok is felismerésre kerültek, így pl. a MET-amplifikáció, amely kb. 5%-ban tehető felelőssé. Hasonlóképpen ismertté vált a kb. 10%-ban megjelenő HER2- amplifikáció, valamint az 1–2%-ban kialakuló BRAF- vagy PIK3CA-mutáció. Az esetek egy töredékében a daganatsejtekben fellépő kissejtes transzformáció a kissejtes tüdőrákban alkalmazandó kemoterápia indikációját veti fel. Az osimertinib széleskörű alkalmazása újabb rezisztenciamutációk kifejlődésének kedvez, így pl. megjelennek az L858R/ T790M/C797S vagy a 19 Del/T790M/ C797S mutációsorozatok.

EGFR/HER2 exon 20 inszerció

Az EGFR exon 20 inszerció mutációk a harmadik leggyakoribb EGFR-mutációk NSCLC-ben, mivel 4–9%-ban jelennek meg és gefitinib- és erlotinibrezisztenciát hordoznak. Egy fázis II vizsgálat előzetes eredménye szerint a poziotinib hatásos az ilyen daganatban szenvedőknél. Exon 20 inszerció mutációk a HER2 génen is megjelennek az NSCLC 1–2%- ában. A poziotinib ebben a betegcsoportban is mutat terápiás effektivitást.

ALK

Az ALK-génátrendeződés az NSCLC-k 5%-ában fordul elő. Az ALK-pozitív tüdőrákok 95%-ában az ALK a 2-es kromoszómán bekövetkező transzlokáció során az EML4 génnel fuzionál, aminek következtében egy ligand-independens ALKaktiváció jön létre. 2011-ben az FDA törzskönyvezte az első generációs ALKTKI crizotinibet kemoterápia-rezisztens, ALK-pozitív NSCLC-ben, tekintettel arra, hogy a fázis I PROFILE 1001 és a fázis II PROFILE 1005 vizsgálat 50 és 61%- os objektív terápiás választ igazolt. Az ezt követő fázis III vizsgálat a crizotinib szuperioritását mutatta kemoterápiával szemben, valamennyi terápiás vonalban.

A crizotinibkezelésre bekövetkező tartós terápiás válasz ellenére a betegség kb. 1 éven belül progressziót mutat. Az ezért felelős gyógyszerrezisztencia hátterében 20%-ban az ALK tirozinkináz régiójának szerzett mutációja, 8%-ban pedig ALKgénamplifikáció áll. Emellett targettől független rezisztenciamechanizmusokat (pl. az EGFR vagy más jelátviteli út aktiválódása, kissejtes transzformáció) is leírtak. Mindezek leküzdésére hatásosabb és szelektívebb ALK-TKI molekulák (ceritinib, alectinib, brigatinib) kerültek kifejlesztésre. A crizotinibkezelés mellett progrediáló betegeknél a másodvonalbeli ALK-TKI kezelés 50%-os terápiás válaszarányt eredményez, és több betegnél észlelhető betegségstabilizáció, ami arra utal, hogy még ilyen esetekben is fontos szerepe van az ALK jelátviteli útnak. A második generációs ALK-gátló kezelés mellett kb. 50%-ban alakul ki ALK rezisztenciamutáció, azonban ennek altípusa különbözik az egyes TKI-k esetében. A leggyakoribb közülük az ALK G1202R mutáció. A crizotinibrezisztencia esetén alkalmazott második generációs ALK-TKI-k kedvező terápiás hatása alapján felmerült ezen szerek első vonalbeli alkalmazhatósága. Az ASCEND-4 vizsgálatban a ceritinib és a kemoterápia PFS-értéke 16,6 hónap vs. 8,1 hónap volt. Ugyanakkor a gyakori – főleg gastrointestinalis – mellékhatások korlátozták a ceritinib első vonalba történő bevezetését. Ezzel szemben az alectinib–crizotinib első vonalbeli kezelésként való összehasonlítása jelentős PFS-különbséget igazolt az alectinib javára (34,8 hónap vs. 10,9 hónap), aminek eredményeképpen az alectinibet törzskönyvezték első vonalbeli kezelésre. Mind az első, mind pedig a másodvonalbeli ALK-gátló kezelésre bekövetkező rezisztencia leküzdésére kifejlesztettek egy harmadik generációs ALK-TKI-t, a lorlatinibet, amivel jelenleg klinikai vizsgálatok zajlanak. A szer a G1202R ALK-mutáció ellen is hatásos. A jelenlegi klinikai gyakorlatban az alectinib a leginkább alkalmazott szer első vonalban, és egyelőre nem kidolgozott a terápiás stratégia alectinib mellett fellépő rezisztencia esetére. A vizsgálatok arra utalnak, hogy az egyes ALK-gátlók más-más rezisztencia ellen hatékonyak. Így pl. a lorlatinib hatékony a G1202R mutáció esetén, míg a ceritinib, a brigatinib vagy a lorlatinib a választandó szer I1171T/N/S mutáció felléptekor. Az ALK-transzlokációra pozitív daganatoknál alkalmazott többszörös ALK-gátló kezelés – különösen lorlatinib esetén – összetett ALK-mutációk kialakulásának veszélyével jár, amelyek nem leküzdhetők a jelenleg használatban lévő ALK-gátlókkal, ugyanakkor az L1198F mutációt tartalmazó tumorok reagálhatnak crizotinibre. Amennyiben a progresszió felléptekor nem igazolható ALK-mutáció, úgy további ALK-TKI-któl nem várható terápiás válasz.

ROS1

ROS1-génátrendeződés az NSCLC-k 1–2%-ában igazolható, leggyakoribb fúziós partner a CD74. A többszörös (ALK/ MET/ROS1) támadáspontú TKI crizotinib az egyetlen FDA-törzskönyvezett szer ROS1-génátrendeződést mutató NSCLCben. Az indikáció a PROFILE 1001 vizsgálat eredményén alapul, amely szerint az objektív terápiás válaszarány 72%, míg a PFS 19,2 hónap. Az impresszionáló hatás ellenére a betegeknél 2 éven belül relapszus lép fel, aminek hátterében 50%-ban ROS1 rezisztenciamutáció kialakulása áll. A leggyakoribb altípus a G2032R, amely analóg az ALK G1202R-rel. A multitarget TKI cabozantinib preklinikai modellben aktivitást mutatott G2032R és D2033N crizotinibrezisztencia-mutáció esetén, emellett hatékonynak bizonyult egy betegben, akinél crizotinibkezelés után ROS1 D2033N rezisztenciamutáció jelent meg. A cabozantinib kedvezőtlen mellékhatásprofilja ugyanakkor korlátozza a klinikai alkalmazhatóságát.

BRAF

A BRAF-mutáns melanoma malignummal kapcsolatos tapasztalatok nagymértékben inspirálták a BRAF-mutáns NSCLC ellátását. BRAF-mutáció az NSCLC-k 2–4%-ában van jelen; közülük a fele klasszikus V600E mutáció, a másik fele pedig non-V600E mutáció. A dabrafenib sikeresnek bizonyult a V600E mutáns melanomák kezelésében. További vizsgálatok azt mutatták, hogy a BRAFgátlók és a MEK-gátlók együttes alkalmazása növeli a terápiás hatékonyságot, így ez a kombináció terápiás standard lett áttétes melanomában.

Kemoterápiával előkezelt, BRAF V600E pozitív NSCLC-betegekben a dabrafenib- és trametinib- (MEK-inhibitor) kezelés 64%-os ORR-t eredményezett, míg a dabrafenib-monoterápia esetén ez az arány csak 33% volt. A medián PFS 9,7 hónap volt a kombinált kezelésnél, míg 5,5 hónap a dabrafenib-monoterápiánál. Ezen adatok alapján a dabrafenib–trametinib kombinációt törzskönyvezték BRAF V600E mutációra pozitív metasztatikus NSCLC kezelésére.

RET

RET-génátrendeződés az NSCLC-k 1–2%- ában észlelhető. A leggyakoribb fúziós partner a KIF5B (72%). Jelenleg még nincs törzskönyvezett készítmény RET génátrendeződést mutató NSCLC-re, ugyanakkor már számos multitarget RET-inhibitort (cabozantinib, lenvatinib, vandetanib) törzskönyveztek medulláris pajzsmirigyrák kezelésére, amelyről köztudott, hogy gyakran hordoz aktiváló RET-pontmutációt. Egy fázis II vizsgálatban a cabozantinib és a vandetanib 28%, illetve 18–47% ORR-t mutatott NSCLCben. Mivel ezeket a multikináz-inhibitorokat eredetileg más kinázok gátlására tervezték, alkalmazásukkor magasabb toxicitási értékkel és alacsonyabb ORRértékkel kell számolni, mint az egyéb molekuláris célzott terápiák (EGFR‑, ALK‑, ROS1-gátlók) esetén. Tekintettel arra, hogy a mellékhatások jó része az egyidejű VEGFR-gátlásból adódik, igyekeznek olyan RET-TKI-t kifejleszteni, amely nem érinti a VEGFR-t. Ilyen szer az RXDX-105 multikináz-inhibitor, amely preklinikai vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a RET ellen, és tartós extra- és intracranialis aktivitást mutatott. Hasonlóképpen, egy másik potens és szelektív RET-inhibitor, a LOXO-292, impresszív terápiás válaszarányt (65% ORR) és tolerálhatóságot, továbbá központi idegrendszeri aktivitást mutatott egy RET-génátrendeződésre pozitív NSCLC-ben végzett fázis I vizsgálatban.

TRK

A TRK (tropomyosin-related kinase) fehérjék, a TrkA, TrkB és TrkC, az NTRK1, NTRK2 és NTRK3 gének által kódolt receptor tirozinkinázok. Onkogén TRKfúzió számos malignus tumorban létrejön, azonban tüdőrákban rendkívül ritka. Ezt erősíti meg az a tanulmány, amelyben 1378 NSCLC mintában mindössze 0,1%- os gyakoriságot találtak. Napjainkig két vizsgálat eredményéről számoltak be, amelyekben TRK-ALK-ROS1 gátlót alkalmaztak. Az egyik biztató eredmény szerint egy SQSTM1-NTRK1 fúziós gént hordozó NSCLC-ben szenvedő betegben az entrectinib komplett cranialis és tartós, több mint 15 hónapos, extracranialis terápiás választ eredményezett. Egy 55 – különböző szervi – malignus daganatos beteget, köztük 4 NSCLC-s beteget vizsgáló fázis I tanulmány 75%-os ORR-t igazolt larotrectinibbel. Amellett, hogy ez a tanulmány a larotrectinib figyelemre méltó hatékonyságát mutatta, rávilágított a terápia hatástalanságának hátterében álló mechanizmusokra is. Nevezetesen igazolta, hogy leginkább az NTRK gént tartalmazó kináz domén mutációk állnak a rezisztencia hátterében.

MET exon 14 skipping

Az exon 14 illesztési helyein bekövetkező szomatikus mutációk olyan változást (MET exon 14 skipping) hoznak létre a MET génben, amelynek következtében megnövekszik a stabilitása és csökken a fehérjetermékének degradációja. MET exon 14 skipping az NSCLC-k 2–3%- ában igazolható, főként az adenosquamosus, illetve a sarcomatoid szövettani variánsokban. Az ilyen génkárosodás MET-gátlókkal szembeni érzékenységet hordoz. A PROFILE 1001 vizsgálat 15 betegéből 10-nél a crizotinibre terápiás válasz mutatkozott. Emellett esetriportok is demonstrálják a cabozantinib és a még vizsgálati szer MET-TKI glesatinib és capmatinib terápiás eredményességét. Amint az más molekuláris célterápiáknál is megfigyelhető, a tirozinkináz domének szerzett mutációjának kulcsszerepe van a MET-gátlókkal szembeni rezisztencia kialakulásában. Ezek a mutációk gyakran a D1228 és az Y1230 helyen következnek be. Habár ezek a mutációk I. típusú METgátlókkal (crizotinib, capmatinib) szembeni rezisztenciát hordoznak, továbbra is érzékenyek lehetnek azonban a II. típusú MET-gátlókra, mint pl. a glesatinib vagy a cabozantinib.

KRAS

Annak ellenére, hogy tüdőrák sejtvonalakban a KRAS gén aktiváló mutációját már 35 évvel ezelőtt leírták, továbbá, hogy az NSCLC-k 25–30%-a KRASmutációt hordoz, a KRAS még mindig nem vált valódi terápiás célponttá. A génmutációk leginkább a 2-es exonon figyelhetők meg (G12C [39%], G12D [17%] vagy G12V [21%]). Mivel a KRAS farnezilációja szükséges a sejtmembránhoz való transzlokációhoz és aktívvá váláshoz, vizsgálták a farneziltranszferáz-gátlókat mint lehetséges terápiás célpontokat. Habár a farneziltranszferáz-gátlók hatásosak voltak egérmodellekben, emberben nem mutattak terápiás aktivitást. A szignáltranszdukció KRAS alatti tagjainak (BRAF, MEK-ERK, PI3K-AKT) gátlása szintén nem váltotta be a hozzájuk fűzött reményeket, a kombinált terápiák alkalmazását pedig a jelentős toxicitás korlátozta. A KRAS direkt gátlását korábban nem tartották lehetségesnek a gyógyszeresen direkt módon támadható kötőhelyek hiánya miatt, azonban a KRAS egy alloszterikus kötőhelyének felfedezése megteremtette az alapját egy alloszterikus G12C-mutációspecifikus gátlószer kifejlesztésének, amely inaktív formában stabilizálja a KRAS-t. Ezek a szerek biztató eredményt mutattak preklinikai modellekben, és várható a közeljövőben klinikai vizsgálatba történő bevezetésük. A preklinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a KRAS-mutáns daganatok egy jelentős része nem függ a KRAS-jelátviteltől, ugyanakkor ennek a megfigyelésnek a klinikai relevanciáját még további vizsgálatoknak kell tisztázniuk.

Összefoglalás

Amint a fentiekből is kitűnik, a tüdőrák molekuláris célzott terápiája soha nem látott gyorsasággal fejlődik, és a terápiás célpontok azonosítása mellett mára már a rezisztenciamechanizmusok feltérképezése és leküzdése is a kutatások középpontjába került. Bár egyes szomatikus mutációk gyakorisága a teljes tüdőrákos populációhoz képest elenyészőnek tűnhet, sose feledjük, hogy az ilyen genetikai eltéréssel bíró daganatban szenvedő beteg számára ennek megtalálása 100%-ot jelent. Látván az elmúlt évek rekordsebességű fejlődését, a tüdőrák kezelését illetően is igaznak tarthatjuk azt a régi mondást, hogy „Aki időt nyer, életet nyer!”

Dr. Moldvay Judit

Irodalom
1. Moldvay J: Personalized therapy in non-small cell lung cancer: from diagnosis to therapy. Orv Hetil 2012; 153(23): 909-916.
2. Moldvay J, Peták I: EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer management: sensitivity and resistance. Magy Onkol 2012; 56(1): 38-49.
3. Tímár J, Lotz G, Rásó E, Moldvay J: Molecular diagnostics of ALK-positive lung cancer. Magy Onkol 2017; 61(3): 301-311.
4. Yoda S, Dagogo-Jack I, Hata AN: Targeting oncogenic drivers in lung cancer: Recent progress, current challenges and future opportunities. Pharmacol Ther 2018 Aug 16; pii: S0163-7258(18)30 145-1.