az Infektologiai és
Pulmonologiai Szakmai Kollégium
közös módszertani levele
2001
december
Három évvel ezelőtt,
1998-ben jelent meg az Infektologiai, Pulmonologiai és Belgyógyászati Szakmai
Kollégium közös módszertani levele a felnőttkori légúti infekciók antibiotikum
kezeléséről.
Az azóta eltelt 3 év alatt
bekövetkező változások, melyek egyaránt érintették a kórokozók antibiotikum érzékenységét és
a rendelkezésre álló antibiotikumok körét, oly mértékben változtatták meg a
pneumonia terápiás megközelitését, hogy szükségesnek tűnt a módszertani levélben
foglaltak felülvizsgálata.
A változások röviden a
következőkben foglalhatók össze:
1.
a klinikai vizsgálatok
eredménye egyértelműen arra utal, hogy az in vitro béta-laktámokra rezisztensnek
minősitett Streptococcus
pneumoniae törzsek okozta
pneumoniák sikerrrel kezelhetők emelt dózisú báta-laktám antibiotikumokkal, ha a
kórokozó penicillin MIC értéke nem haladja meg a 4 mg/l értéket. Ennek
megfelelően a béta-laktám antibiotikumok közül a nagydózisű penicillin,
ampicillin/amoxycillin, illetve cefuroxim, cefotaxim/ceftriaxon valamint az
imipenem/meropenem megfelelő empirikus terápiában is a pneumococcus infekciók
kezelésére.
2.
megjelentek kis számban –
Magyarországon is - olyan Streptococcus
pneumoniae törzsek, amelyek penicillin MIC értéke 8 mg/l vagy magasabb,
amelyek már nem kezelhetők béta-laktám antibiotikumokkal.
3.
Egyértelművé vált, hogy
dózis emeléssel nem lehet kompenzálni a pneumococcusok csökkent makrolid
érzékenységét
4.
Megjelentek az új,
ugynevezett 3. 4. generációs vagy „légúti” fluorokinolonok (Magyarországon
jelenleg levofloxacin, moxifloxacin), amelyek a korábbi származékoknál
(ciprofloxacin, ofloxacin) lényegesen hatékonyabbak a Streptococcus pneumoniae ellen és
aktivitásuk független az egyéb antibiotikumok elleni rezisztenciától.
Aktivitásuk az „atipusos” pneumoniákat okozó patogénekkel, mint Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae,
Legionella pneumophilaval szemben
is igen jó.
Az otthon szerzett
pneumóniában meghatározó fontosságú kórokozó a Streptococcus pneumoniae, ami nemcsak
viszonylagos gyakoriságával, hanem az általa okozott pneumonia potenciális
súlyosságával is kiemelkedő jelentőségű. Az epidemiológiai vizsgálatok alapján a
Streptococcus pneumoniae a
leggyakoribb bakteriális kórokozó gyermekkorban, idősekben, súlyos
alapbetegségben szenvedőkben, valamint a hospitalizációt igénylő otthon szerzett
pneumoniákban. Fiatal felnőttkorban a Mycoplasma pneumoniae tűnik a
leggyakoribbnak. Időskorban a Chlamydia pneumoniae, anaerobok, Legionella pneumophila és Gram-negatív
pálcák (Haemophilus influenzae, E. coli, Klebsiella pneumoniae) is
gyakoriak. Elsősorban időskorban kell számolni az aspirációs pneumonia
előfordulásával is, bár ez alapbetegséghez társulva, fiatal felnőttkorban
alkoholistáknál is előfordul.
A klinikai tapasztalat alapján úgy tűnik, hogy az anamnézis, a klinikai kép kialakulása és a tünetek alapján elkülöníthető a bakteriális (esetleg lobaris) vagy atípusos pneumonia. Ezzel szemben az epidemiológiai vizsgálatokból egyértelműen kiderül, hogy az empirikus terápia megkezdésekor rendelkezésre álló adatok alapján, beleértve a röntgen morfológiát is, nem dönthető el biztonsággal a pneumonia etiológiája.
A pneumonia diagnózisát a
klinikai képen kivűl a rendelkezésre álló radiológiai és laboratóriumi
módszerekkel lehetőleg meg kell erősiteni, a kétirányú mellkas felvételt a
pneumonia diagnózisának megállapitásához szükséges vizsgálatnak kell tekinteni.
Az is egyértelmű, hogy törekedni kell a mikrobiológiai diagnózis
megállapitására, még akkor is, ha ez, az aktuális beteg esetében nem segit a
kezdő empirikus terápia megválasztásában.
1. Kétirányú mellkas Rtg.
felvétel:
-a vizsgálat segít a
pneumonia verifikálásában,
-utal a folyamat
kiterjedtségére, tájékoztató jellegű információt adhat az etiológiára
vonatkozóan,
-felderíthet
alapfolyamatokat (pl. npl),
-kimutathat pleuralis
folyadékot, abscessust,
-a felvétel lehetővé teszi a
folyamat követését.
A kezdődő tüdőgyulladás
24-48 órán belül még sokszor nem ad radiológiai eltérést.
2. Köpet Gram-festése és
tenyésztése: A tenyésztés alapfeltétele, hogy a váladékminta valóban az alsó
légutakból származzon, ennek eldöntésére szolgál a Gram-festés (A vizsgálati
minta akkor adekvát, ha látóterenként 100-as nagyitással 25 fehérvérsejtnél több
és 10 laphámsejtnél kevesebb van immunkompetens betegben). A tüdőgyulladás
kórokozóinak egy része a nasopharynx normál flórájának tagja lehet. Ezen
túlmenően a száj-garatban és krónikus tüdőbetegségek esetében az alsó légutakban
is, állandóan találhatók átmenetileg vagy tartósan megtelepedő - kolonizáló -
baktériumok, amik a szervezet védekezőképességének csökkenésekor kórokozóvá
válhatnak. A tenyésztés eredménye
ennek megfelelően csak akkor utal egyértelműen kórokozóra, ha olyan
mikroorganizmust talál, ami normál körülmények között nem fordul elő a
légutakban (pl. Mycobacterium
tuberculosis), az összes többi esetben a tenyésztés eredményét kellő
kritikával, a többi adat birtokában kell értékelni.
3. Alapvető diagnosztikus
vizsgálat a hemokultura. A hospitalizált betegek esetében a hemokultura a minimálisan elvégzendő diagnosztikus
vizsgálatok közé tartozik, mert a kórokozók különböző gyakorisággal
megjelenhetnek a vérben is.
4. Szerológiai
vizsgálatok: direkt kimutatásra lehetőség van Streptococcus pneumoniae (szérum, pleura
punktátum, vizelet), Legionella
pneumophila (vizelet, köpet) diagnózisában. A Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae antitest
kimutatása többnyire csak retrospektív diagnózis megállapítására
alkalmas.
5. Az általános
laboratóriumi vizsgálatok (fvs, CRP, vérkép, egyéb vérkémiai vizsgálatok) a
pneumonia súlyosságának illetve a beteg általános állapotának megítélésében
adhatnak segítséget.
A pneumoniák empirikus
antibiotikum terápiájával kapcsolatos általános elvek nem változtak, illetve
megerősödött az a vélemény, hogy az antibiotikum terápia megválasztásában a
beteg veszélyeztetettségének mértéke a meghatározó. Az életkor, esetleges
alapbetegségek és az aktuális infekció súlyossága (amely attól függ, hogy milyen
patogén a kórokozó) együttesen befolyásolja a pneumonia
kimenetelét.
Az antibiotikum választásban
a következő szempontok fontosak:
-az antibiotikum
választásban azt a kórokozókört kell lefedni, ami az adott betegpopulációban a
leginkább várható,
-a lehetséges kórokozók
különböző súlyosságú és letalitású pneumoniát okoznak (pl. Streptococcus pneumoniae infekció
letalitása sokszorosa a Mycoplasma pneumoniae-nak),
-a Streptococcus pneumoniae kóroki szerepét
kevés kivétellel nem lehet kizárni, ezért empirikus terápiában célszerű olyan
antibiotikumot (kombinációt) választani, ami kielégítő hatékonyságot mutat
ellene,
-a választott antibiotikum
hatékonyságának arányban kell lennie a klinikai szituáció
súlyosságával,
-a béta-laktámok
(penicillinek, kefalosporinok, carbapenemek) hatástalanok az un. atípusos
kórokozókkal szemben,
-az atípusos kórokozók közül
a Mycoplasma pneumoniae és Chlamydia pneumoniae ellen a makrolidek,
doxycyclin és a fluorokinolonok egyaránt hatékonyak, a Legionella pneumophilaval szemben a
makrolidek és a fluorokinolok hatékonyak,
-a Streptococcus pneumoniae érzékenysége
jelentősen csökkent a penicillin G-vel szemben és ez a változás a penicillin
rezisztencia mértékének függvényében az összes többi béta-laktám iránti
érzékenységet is csökkentheti. Viszonylag megtartotta hatékonyságát az
ampicillin/amoxicillin, a kefalosporinok közül a cefuroxim, cefotaxim,
ceftriaxon, valamint a carbapenem csoport (imipenem,
meropenem),
-a Streptococcus pneumoniae penicillin
iránti csökkent érzékenysége gyakran társul a makrolidek (rezisztens 30%),
tetracyclinek (rezisztens: 50%) elleni hatékonyság vesztésével
is,
-a 2. generációs
fluorokinolonokhoz (ciprofloxacin, ofloxacin) képest a 3. generációs
levofloxacin vagy 4. generációs moxifloxacin (légúti fluorokinolonok) jelentősen
jobb Streptococcus pneumoniae ellenes
aktivitással rendelkeznek. A fluorokinolonok aktivitása független a Streptococcus pneumoniae egyéb
antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciájától, a légúti
fluorokinolonokkal szemben rezisztens Streptocccus pneumoniae jelenleg olyan
ritka, hogy a gyakorlatban nem kell számolni vele.
-a pneumóniákban kóroki
szerepet játszó baktériumok, igy a Haemophilus influenzae 5-10%-ban, a Moraxella catarrhalis 95%-ban
béta-laktamáz termelők, emiatt a béta-laktamázzal szemben instabil penicillin
(pl. ampicillin, amoxicillin), illetve kevéssé stabil kefalosporin származékok
(1. generációsok) hatástalanok lehetnek,
-az egyes makrolid
származékok között nincs különbség a Streptococcus pneumoniae valamint az
atípusos kórokozókkal szemben mutatott aktivitásban, viszont az újabb
származékok (clarithromycin, azithromycin) lényegesen hatékonyabbak a Haemophilus influenzae ellen, mint a
régebbiek (erythromycin, roxithromycin), amelyek csak meglehetősen csekély
hatással rendelkeznek e kórokozóval szemben
-az antibiotikum kezelést
szükség esetén parenterális kezeléssel kell kezdeni, majd a beteg állapotának
javulásával per os kezelésre lehet áttérni,
-az antibiotikum kezelés
időtartama többnyire 7-10 nap, a gyógyszer adagolását a klinikai kép és a
laboratóriumi vizsgálati leletek alakulásától kell függővé tenni (a röntgen
vizsgálat az akut gyulladásos tünetek megszűnte után még hetekig kóros eredményt
adhat).
Otthon szerzett pneumóniák csoportosítása illetve antibiotikum kezelése kórokozók és rizikófaktorok szerint
Otthon kezelhető
pneumonia: 65 évnél fiatalabb
beteg, alapbetegség nélkül
Kórokozók: M. pneumoniae S.
pneumoniae, vírusok, C. pneumoniae, H.
influenzae
egyebek: Legionella spp., S.
aureus,
aerob Gram-negatív pálcák
Sok vizsgálat szerint az atípusos kórokozók aránya a fiatal felnőttek körében 20-40% körül van, hazai adat nincs.
Letalitás: 1% alatt
van
Javasolt
antibiotikumok:
-makrolid
vagy
doxycyclin
vagy
-amoxycillin (minimálisan 2
g/nap)
-amoxycillin/klavulánsav (2
gramm amoxycillinek megfelelő dózisban)
-cefuroxim-axetil
(minimáliosan 1000-1500 mg/nap)
Nem ajánlott
antibiotikumok:
-penamecillin
-penicillin
V
-ampicillin
-cefalexin
-cefaclor
-trimethoprim/sulfamethoxazol
2. gen fluorokinolonok
(pefloxacin, ciprofloxan, ofloxacin)
3. gen oralis kefalosporinok
(ceftibuten, cefixim)
Megjegyzés:
- a javasolt antibiotikumok sorrendje nem jelent fontossági sorrendet: az orvos döntésére van bizva, hogy a beteg anamnézisét, az epidemiológiai helyzetet figyelembe véve melyik antibiotikum mellett dönt
-
S.pneumoniae ellenes hatékony terápia
csak nagy dózisu parenterális penicillin (8-12 ME/nap) beadásával biztositható.
Miután ambuláns kezelésben ez nem
valósitható meg, penicillin csak célzott terápiában
javasolt.
-
az ampicillin/sulbactam (per
os sultamicillin) megfelelő dózisban feltehetően azonos értékű az
amoxycillin/clavulansav kombinációval, de vizsgálatok hiányában a dózisra
vonatkozóan nem lehet nyilatkozni, valószinűeg minimálisan per os napi 2g, iv
napi 2-4 g adandó
-
penicillin allergia esetén
(a többi ajánlott antibiotikum mellett) légúti fluorokinolon adása is
javasolható
-
amennyiben az ajánlott
antibiotikumokkal megfelelő dózisban történő kezelés sikertelen, a pneumonia
progrediál, légúti fluorokinolon (levofloxacin, moxifloxacin) terápia
javasolt
-
makrolid származék csak
ebben a kórformában javasolt monoterápiában
Alapbetegségnek
minősül:
-krónikus obstruktív légúti
megbetegedés
-diabetes
mellitus
-krónikus
veseelégtelenség
-szívelégtelenség
-bármilyen etiológiájú
előrehaladott májbetegség
-egy éven belüli
hospitalizáció otthon szerzett pneumonia miatt
-tartós szteroid
kezelés
-előrehaladott malignus
betegség
Kórokozók: S. pneumoniae, vírusok, H. influenzae, aerob Gram-negatív
pálcák, S.
aureus
C. pneumoniae
egyebek: M. catarrhalis,
Legionella spp., M. tuberculosis,
Letalitás: 5% alatt, de az otthon
kezelt betegek 20%-a végül is kórházba kerül.
Empirikus terápiára javasolt
antibiotikumok:
-amoxycillin/klavulánsav
-cefuroxim
+/-
-makrolid
vagy
-légúti
fluorokinolon
parenterális terápia igénye
esetén:
-ceftriaxon
-cefuroxim
+/-
-makrolid
-az előző pontban
felsoroltak
+
-amoxycillin
monoterápia
-doxycyclin monoterápia
-makrolid
monoterápia
Megjegyzés:
-az esetleges hospitalizáció
szükségességéről 48 órán belül dönteni kell, ennél hosszabb várakozás hatástalan
terápia esetén a beteg gyógyulási esélyeit jelentősen
rontja
-dozirozást illetően a
korábbiakban leirtak érvényesek
Rizikófaktor a következő
klinikai képek vagy laboratóriumi eltérések egyike:
a/.aspirációra utaló klinikai szituáció: zavartság
károsodott nyelési reflex
alkoholizmus,
malnutritio
b/.fokozott letalitásra illetve komplikált kórlefolyásra
utal:
1. fizikálisan
-30/percnél magasabb légzésszám
-60
Hgmm-nél alacsonyabb diasztolés, illetve
90 Hgmm-nél alacsonyabb
szisztolés vérnyomás
-38,3 °C-nál magasabb
láz
-extrapulmonális manifesztációk (pl. arthritis)
-zavartság
2. laboratóriumi vizsgálati leletekben
-4000-nél alacsonyabb vagy 30.000-nél magasabb fvs
szám
-30%-nál alacsonyabb hematokrit
-106 mmol/l-nél magasabb szérum
kreatinin
-PaO2 60 Hgmm alatt, PaCO2 50
Hgmm felett
-sepsisre vagy szervi elégtelenségre utaló laboratóriumi leletek,
mint
megnyúlt prothrombin idő, csökkent thrombocyta szám,
fibrin
degradációs termékek megemelkedése (1:40-nél
nagyobb)
3. radiológiailag:
-több lebeny érintettség
-üreg képződés
-gyors radiológiai progresszió
-pleurális folyadék megjelenése
A fenti faktorok közül
egynek vagy többnek a megléte fokozott veszélyt jelent, ezek átgondolása
segíthet a hospitalizáció eldöntésében, illetve a hospitalizált betegek
állapotának megítélésben.
Kórokozók: S. pneumoniae, H. influenzae,
polimikróbás (anaerobot is beleértve), aerob Gram-negatív pálcák, Legionella spp., S. aureus, C.
pneumoniae, vírusok
egyéb: M. pneumoniae, M.
catarrhalis
Letalitás: 5-25%
között
-amoxycillin/klavulánsav
-cefuroxim
-ceftriaxon/cefotaxim
+
-makrolid
vagy
-légúti
fluorokinolon
-
az antibiotikum választásnál
célszerű figyelembe venni, hogy milyen tipusu antibiotikumot kapott a beteg az
ambuláns kezelés során: ha makrolid kezelés volt sikertelen, akkor béta-laktám
vagy légúti fluorokinolon váltás javasolt, ha béta-laktámot, akkor makrolid vagy
légúti fluorokinolon javasolt. A nemzetközi tapasztalatok alapján a kezdő
empirikus antibiotikum terápiának atipusos kórokozó ellen is hatékonynak kell
lennie.
-
a megkezdett terápiát a
kórokozó valószinűsitése/diagnózisa után célszerű monoterápiával folytatni (ha
pneumococcus a kórokozó, el lehet hagyni a kombinációból a makrolidet, ha
atipusos a kórokozó (Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia pneumoniae), el lehet hagyni a kombinációból a
béta-laktámot)
-
a lehető leggyorsabban
célszerű a parenterális terápiát oralis kezelésre váltani (ami akkor lehetséges,
ha a beteg állapota stabilizálódott, a per os antibiotikum várhatóan jól
felszivódik és a javulás klinikai és laboratóriumi jelei
egyértelműek)
-az I. és II. pontban nem
javasoltak
+
-cefoperazon
-ceftazidim
-aminoglikozidok
Megjegyzés:
Pseudomonas
aeruginosa
ellenes hatással is rendelkező parenterális béta-laktámok (carbapenemek,
cefepim) csak akkor javasolhatók, ha a kórokozó az anamnezis alapján valószinű,
mint pl bronchiectasiával járó súlyos COPD-s vagy cysticus fibrosisban szenvedő
betegben fellépő pneumoniában
A magyar orvosi
gondolkodásban még nem igazán terjedt el, hogy van az otthon szerzett
pneumoniáknak is olyan súlyos formája, ami közvetlen intenziv osztályos
elhelyezést igényel, hisz az ott biztositható szupportiv terápia nélkül a beteg
nem éri meg az az időtartamot, ameddig az antibiotikum kifejti
hatását.
Súlyos, intenzív ellátást
igénylő, otthon szerzett pneumóniáról akkor beszélhetünk, ha legalább egy
tényező a következők közül fennáll :
-légzésszám 30/min felett
(felvételkor)
-súlyos légzési
elégtelenség
-lélegeztetés
igénye
-shock (90 Hgmm-nél
alacsonyabb szisztolés és 60 Hgmm-nél alacsonyabb diasztolés
nyomás)
-vasopressor adásának
szükségessége 4 órán túl
-20 ml/h vagy 80 ml/4h-nál
kevesebb vizelet, vagy dializálást igénylő akut
veseelégtelenség
-mellkas Rtg: ha bilaterális
vagy több lebenyt érintő folyamatot mutat, vagy 48 órán belül 50%-kal nagyobb
árnyék alakulása ki (gyors progresszió)
Kórokozók: S. pneumoniae, Legionella spp., Staphylococcus aureus, aerob
Gram-negatív pálcák, M. pneumoniae,
vírusok, ritkán H. influenzae,
Az intenzív osztályos
elhelyezést igénylő betegek esetében
a Streptococcus pneumoniae,
Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus a leggyakoribb kórokozó. A
Gram-negatív baktériumok azokban a betegekben fordulnak elő, akiknél
alapbetegség állt fenn, így diabetes mellitus, COPD és alkoholizmus. Pseudomonas aeruginosa a bronchiectasiás
betegekben okoz leginkább tüdőgyulladást.
Letalitás
25-50%
-ceftriaxon/cefotaxim
-cefepim
-carbapenemek (imipenem,
meropenem)
-piperacillin/tazobactam
+
-makrolid
vagy
-légúti
fluorokinolonok
Megjegyzés:
-minél előbbi kóroki
diagnózisra kell törekedni, igénybe véve az invaziv diagnosztikus eljárásokat
(BAL, miniBAL, PBS)
-légúti fluorokinolon
monoterápiában való alkalmazása esetén a szokásosnál nagyobb dózis javasolt
(levofloxacon 1000 mg/nap)
-aspirációs pneumonia
gyanúja esetén anaerob-ellenes aktivitással is rendelkező antibiotikum
választandó
-várhatóan multirezisztens
Gram-negativ pálca (Enterobacter spp,
Pseudomonas aeruginosa stb) esetén béta-laktám+aminoglikozid kombináció
javasolt (béta-laktám: ceftazidim, cefepim, piperacillin/tazobactam, imipenem,
meropenem, aminoglikozid: netilmicin, amikacin)
-újabban a légúti
fluorokinolonok is alkalmazhatók első választandó antibiotikumként súlyos
legionellosis kezelésében
-jelenleg Magyarországon
csak a levofloxacin iv formája áll rendelkezésre
-értelemszerűen az összes
többi antibiotikum
Az antibiotikum kezelés
hatástalanságának több oka lehet: a kórokozó nem esik az adott antibiotikum
hatásspektrumába, vagy másodlagosan rezisztens rá, nem elég nagy az antibiotikum
dózisa, vagy az alapbetegség/időskor miatt nem megfelelő a beteg
védekezőképessége. A leggyakoribb probléma, hogy az elkezdett béta-laktám nem hat az atípusos
kórokozókra, így a néhány nap alatt nem reagáló esetekben makroliddal kell
folytatni/kiegészíteni a kezelést.
Legtöbbször a beteg 2-4 nap
alatt láztalanná válik, az antibiotikumra adott válasz gyorsabb a Streptococcus pneumoniae, mint a többi
etiológiai ágens esetében. A radiológiai kép rosszabbodásának a kezelés első 1-2
napjában nincs jelentősége az enyhe, vagy középsúlyos beteg kategóriában,
viszont eleve súlyos pneumonia esetében igen rossz prognózis jele. A vártnál
lassubb javulás vagy romló állapot esetében gondolni kell szövődmények, úgymint
empyema, abscessus kialakulására is. A gyógyulás megítélésében fontos szem előtt
tartani, hogy 4 hetes kontrollnál fiatal betegben, alapbetegség nélkül 60%-ban,
idős, alapbetegségben szenvedőknél csak 25%-ban lesz negatív a radiológiai
kép.
A terápiára nem reagáló
esetekben további lépéseket kell tenni az etiológiai diagnózis tisztázására,
hemokultúrák, esetleg invazív diagnosztikus beavatkozások segítségével. Gondolni
kell ritkább kórokozókra is. Az előzetes antibiotikum kezelés zavarhatja az
etiológiai diagnózis zisztázását, pl. a diagnosztikus bronchoscopia előzetes
antibiotikum kezelés után csak 40% körül ad használható információt. A modern
képalkotó eljárások (CT) segíthetnek nem ismert alapbetegség kiderítésében vagy
egyéb lázat okozó betegség diagnosztizálásában.
Az antibiotikum kezelés
látszólagos sikertelensége mögött nem-infekciós eredetű betegség, malignus
folyamatok, autoimmun kórképek is állhatnak. Külön fel kell hívni a figyelmet a
pulmonalis embolizációra, ami
differenciál diagnosztikai probléma lehet.